Uno dei suoi primi atti fu quello di nominare il ?Consiglio dei Settanta?, un organo collegiale che doveva essere temporaneo, ma ben presto si tramutò in un permanente, con i suoi componenti eletti a vita. Il tentativo di annettere la città di Imola alla Signoria fiorentina, costò al Magnifico l'ira di papa Sisto IV, che tolse dalle mani dei Medici la gestione delle finanze pontificie per passarla ai Pazzi, altra famiglia potente di Firenze; i Pazzi erano rivali politici dei Medici e, tacitamente incoraggiati dal papa, ordirono la famosa congiura contro Lorenzo il Magnifico. Durante la messa del sabato santo del 1478, nella chiesa di Santa Maria del Fiore, Lorenzo, senza alcuna scorta, e il fratello Giuliano (convinto dai cospiratori a partecipare alla funzione religiosa), furono aggrediti dai congiurati: Giuliano non ebbe scampo e fu trafitto a morte proprio da Francesco de' Pazzi, mentre Lorenzo, circondato dagli amici, fu fatto rifugiare nella sacrestia. I traditori uscirono dalla chiesa e cercarono rifugio tra la folla, istigandola al grido di ?libertà! ?, ma la città preferì la famiglia medicea ed essi furono arrestati. Lorenzo non ebbe pietà dei suoi nemici, la maggior parte dei quali furono giustiziati, compresi l'Arcivescovo Salviati e Francesco de' Pazzi; la vendetta del Magnifico si abbatté anche sul corpo del capostipite della famiglia de' Pazzi, Jacopo, che fu riesumato, trascinato per le strade di Firenze e gettato nell'Arno. La fine.
Come suo nonno e poi come suo padre, anche Lorenzo era malato di gotta e, a soli, 43 anni, nell'aprile del 1492, morì confortato anche dalle parole del Savonarola, che egli stesso volle al sua capezzale.