Lorenzo il Magnifico fu il più amato dal popolo. Dopo il suo regno, la famiglia rischiò invece di essere cacciata da Firenze in due occasioni. La prima cacciata di un Medici fu invece all'inizio della Signoria. Toccò a Cosimo de' Medici, detto Cosimo il Vecchio e non ancora Signore di Firenze. Siamo nel 1433 ed il potere della famiglia è in continua ascesa specie per il cospicuo patrimonio. Le Signorie a Firenze, allora Repubblica, si alternavano ed il Medici venne incarcerato ed esiliato. Riuscì a tornare a Firenze nell'anno successivo. Quando salì al potere, il suo liberismo rese il popolo favorevole alla famiglia e, da allora fino alla morte di Lorenzo il Magnifico, congiure e rivolte furono sempre condotte verso i Medici da altre famiglie e non dai ceti più bassi. Dopo la morte di Lorenzo, il figlio Piero de' Medici non fu in grado di resistere agli attacchi di Carlo VIII di Francia e nel 1494 venne cacciato dalla città: questa volta anche dal popolo! Dopo il breve governo del Savonarola, bruciato sul rogo per intervento papale, il potere tornò nelle mani della famiglia nel 1512 con il cardinale Giovanni de' Medici. I Medici vennero cacciati la terza volta con il Sacco di Roma del 1527, in cui tra l'altro la famiglia aveva avuto un ruolo fondamentale. Il nuovo papa mediceo, Clemente VII, scelse infatti di allearsi con i francesi anziché con l'Imperatore, il quale mandò in Italia le truppe dei Lanzichenecchi (esercito di tedeschi e spagnoli). In una pace successiva tra Imperatore e papato il dominio della città di Firenze venne restituito ai Medici.