Il viaggio iniziò il 3 agosto del 1492, quando Colombo salpò da Palos salutato da una folla di persone e benedetto dai padri del convento. Dopo avere fatto nuovamente provviste di acqua e cibo a Gomera, navigò in mezzo al mare sconosciuto per circa 2 mesi, quando i marinai, avendo perso le speranze, avvistarono all'alba del 12 ottobre del 1492 un'isola a cui dettero il nome San Salvador. Nelle settimane successive approdarono nell'odierna Cuba ed a Hispaniola. Cristoforo riteneva che fossero isole del Mar dell'Asia. Alcuni mesi dopo, la Santa Maria affondò e le due caravelle rimaste, ritornarono in Spagna nel marzo del 1493. I sovrani accolsero con festeggiamenti e tributi il navigatore, che a settembre del 1493 partì per la seconda spedizione con un numero considerevole di uomini e navi. Durante il viaggio approdò su tante isole, fino a fondare il primo insediamento europeo nel nuovo mondo con il nome Colonia di Isabella.